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          資料文獻

          《促性腺激素釋放激素類似物在兒童中樞性性早熟中的應用》


          時間: 2022/12/26 9:12:20 瀏覽量:364 字號選擇: 分享到:

          中樞性性早熟(CPP)是指由于下丘腦-垂體-性腺軸(HPGA)功能提前啟動而導致女童 歲前、男童 歲前出現內外生殖器官快速發育及第二性征呈現的一種常見兒科內分泌疾病, 促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)是主要的治療藥物[1]。

          2009 年,勞森·威爾金斯(Lawson Wilkins)兒科內分泌學會和歐洲兒科內分泌學會(ESPE) 邀請來自北美和歐洲的 30 位兒科內分泌學科專家,探討和達成《GnRHa 在兒童中應用的共

          [2]
          識聲明》 。2016 年,ESPE 和國際臨床指南委員會(iCGC)發起共識更新項目,并于 2019 

          發布了《GnRHa 在兒童中的應用:國際聯盟更新》,相關主題內容包括診斷標準、治療方 案、治療獲益的考慮、治療監測、不良事件和長期結果數據,為 GnRHa 的臨床應用提供了 可靠、清晰、明確的指導建議[3]。

          現結合中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組制定的《中樞性性早熟診斷與治療

          [1]
          共識(2015)》 和國內外文獻,以及新的一些循證醫學證據,對上述幾個主要問題進行闡述,

          為 GnRHa 臨床合理應用提供參考。 1 CPP 的診斷意見

          《中樞性性早熟診斷與治療共識(2015)》提出 CPP 的 大診斷標準包括:第二性征提 前出現,女童 歲前、男童 歲前出現第二性征發育;線性生長加速,年生長速率高于正常 兒童;骨齡超前,骨齡超過實際年齡 歲或 歲以上;性腺增大,盆腔 超顯示女童子宮、 卵巢容積增大,且卵巢內可見多個直徑>4 mm的卵泡,男童睪丸容積≥4 mL;HPGA功能 啟動,通過激發試驗檢測血清促性腺激素及性激素達青春期水平[1]。

          1.1 CPP 診斷的年齡界定 性發育提前似乎是一個全球普遍趨勢,對性早熟的診斷帶來了挑戰。最新發表在 JAMA

          Pediatr 上的一篇系統回顧和薈萃分析研究共檢索到 2019 年 月 20 日前評估健康女童性發 育啟動時間的 3 602 個研究,最后共入選 30 個研究,評估性發育年齡提前的情況,結果顯 示 1977 年至 2013 年,青春期乳房發育的年齡平均每 10 年縮短 個月[4]。

          新共識強調,非洲裔和拉美裔的青春期發育較早,在診斷 CPP 時應考慮不同的年齡標 準。體質量指數(BMI)增加可能是加速兒童進入青春期的重要因素[3]。關于這一點,中國的 CPP 診斷與治療共識中也指出,性發育開始的時間與遺傳、環境、肥胖等因素有關[1]。因此, 有學者提出性早熟的年齡界定應根據不同國家、不同種族的標準進行。目前國內外仍廣泛沿 用既往年齡標準,即女童 歲前、男童 歲前出現第二性征發育。
          1.2 CPP 診斷指標

          黃體生成素(LH)和促性腺激素釋放激素(GnRH)/GnRHa 激發試驗新共識提到,應減少 使用 GnRH/GnRHa 激發試驗,基礎 LH 是診斷 CPP 的最佳生化指標。免疫化學發光法 (ICMA)(靈敏度為 0.01 U/L)或電化學免疫分析法(ECLIA)(靈敏度為 0.1 IU/L)檢測 LH,如果 隨機獲得的血清 LH 濃度在青春期范圍內,即可診斷為 CPP[3]。中國的 CPP 診斷與治療共識 則認為基礎 LH 水平臨床意義有限,因 LH 呈脈沖式分泌,且其水平受檢測方法的影響較大, 也可能受 BMI 影響[5],缺乏正常值資料,無診斷 CPP 的基礎 LH 值標準[1],在新共識中提到, 最新的分析表明,LH 基礎值>0.2 IU/L 可視為達到青春期水平[3]。

          同時,新共識強調,考慮到臨床進展性性早熟的情況,LH 基礎值<0.2 IU/L 并不能排 除 CPP,需進行 GnRH/GnRHa 激發試驗[3]。同樣,另有研究顯示,青春期前和青春期存在重 疊,LH 介于 0.30 IU/L 和 0.83 IU/L 之間時,如臨床表現不確定,仍需進行 GnRH/GnRHa 激 發試驗[3]。激發試驗提示 HPGA 青春期的 LH 界值(cut-off)取決于使用的 GnRH 或 GnRHa、 采樣時間和分析方法[3]。中國的 CPP 診斷與治療共識推薦 GnRH 激發試驗是診斷 CPP 的金 標準,也是鑒別 CPP 和外周性性早熟的重要依據,但結果評估應注意使用激發藥物的類型、 檢測方法和評估方法[1]。臨床醫師在判斷 GnRH 激發試驗結果時,需結合患兒性發育狀態、 性征進展情況、身高和骨齡的變化等進行綜合分析。
          2 CPP 的治療意見
          2.1 GnRHa 藥物推薦更新:長效制劑是趨勢

          2009 年的共識聲明推薦 GnRHa 用藥間隔為 /次,包括戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙 瑞林、曲普瑞林、組胺瑞林,其中亮丙瑞林長效劑型按體質量計算劑量[2]。2015 年中國 CPP 診斷與治療共識推薦 GnRHa 緩釋劑初始劑量為 3.75 mg,此后劑量為 80~100 μg/(kg·4 );或采用通常劑量 3.75 mg,每 周注射 [1]。2019 年新共識指出,每月(4 /)GnRHa 依然是最常用的,但 個月(12 /每次)和 個月(24 /)的長效劑型越來越常用,推薦 藥物也僅保留了亮丙瑞林、曲普瑞林、組氨瑞林;同時,亮丙瑞林長效劑型不再推薦以體質 量為基礎的給藥方式[3]。

          2.2 GnRHa 治療人群和時機更新
          新共識指出,目前 7~歲乳房發育的女童越來越普遍,多數與肥胖相關;但這些女童

          的青春期促性腺激素分泌情況不明確。在此年齡段,青春期的身體變化可能是暫時的,通常 在正常青春期范圍內緩慢進展,最終達到健康成人身高而無需治療干預[3]。

          早期應用 GnRHa 治療 CPP 的患兒,主要是小年齡(平均發病年齡 )且出現青春期快 速進展的患兒。隨后,GnRHa 的使用范圍明顯擴大到包括青春期早發育女童(如 7~歲女 童)[3]。但在臨床決策中,2019 年新共識推薦:(1)年齡<7 歲的女童和年齡<9 歲的男童呈進 行性 CPP,或在青春期發育方面較為提前[3],初診時呈快速線性生長加速,青春期快速進展 增加了其成年身材矮小的風險,應及時采取 GnRHa 治療。(2)對于≥7 歲、乳房發育 Tanner 2 期的女童,GnRHa 治療的身高獲益情況尚不明確,建議在治療前觀察 4~個月,以評估 青春期的進展速度。(3)人們已關注早初潮對 CPP 患兒的心理影響,但 CPP 患兒伴有不良行 為不像早期描述的那樣普遍。如出現與性早熟直接相關的心理行為問題時,應啟動 GnRHa 治療來抑制月經來潮[3]。

          新共識對 GnRHa 啟動時機的推薦與 2015 年中國的 CPP 診斷與治療共識大致相同,但 中國共識更強調對骨骼和第二性征發育狀況的評估,更符合性發育年齡逐漸提前現狀下的 及時治療,其推薦的 GnRHa 治療指征包括:(1)CPP(快進展型):性早熟患兒骨骼成熟和第 二性征發育加速顯著(超過線性生長加快程度)。(2)預測成人身高受損者:預測成人身高<3 百分位數或<遺傳靶身高,骨齡身高<身高的 個標準差(-2 s)。(3)快進展型青春期:在性 早熟界定年齡后開始出現性發育,但性發育進程迅速,從一個發育分期進展到下一分期的時 間較短(<6 個月);從而生長速率增加、骨骼成熟迅速,短期內出現骨齡明顯超過實際年齡, 由于骨骺早期愈合而影響最終成人身高。(4)出現與性早熟直接相關的心理行為問題[1]。 2.3 GnRHa 治療方案的療效與安全性

          2019 年新共識認為,在開始 GnRHa 治療前,應酌情考慮患兒及家長的治療意愿和期 望,制定個體化的治療方案,最終使患兒的生長發育程度與健康同齡人保持一致。

          中國一項針對女童 CPP 的研究顯示,GnRHa 治療組的終身高增加(終身高-預測身 高)(8.07±0.37) cm,對照組(不治療組)增加(6.44±0.91) cm,差異有統計學意義(P<0.05);

          與對照組相比,治療組的終身高-遺傳靶身高增加了(2.00±0.27) cm,說明 GnRHa 治療對患 兒的最終成年身高顯著有益[6]。

          患兒成年身高的改善通常與治療時間的長短有關,一般需要持續治療 年以上,目前 尚無單一的臨床變量可以確定 GnRHa 的最佳停藥時機,應綜合考慮患兒與同齡人同期發育 的需求、近期生長速度及成年身高預測值等。值得注意的是,當女童骨齡超過 12.5 歲或男 童骨齡超過 14.0 歲時,即使繼續接受 GnRHa 治療,成年身高的獲益也較少[3]。同樣,中國 2015 年共識提到女童骨齡 12 歲、男童骨齡 13 歲,繼續接受 GnRHa 治療對身高的獲益并 不可靠[1]。

          GnRHa 治療的短期不良反應有過敏反應、陰道出血、潮熱、關節痛等,長期臨床終點 不良反應還包括其對 BMI、骨密度(BMD)及睪丸功能、心理健康等的影響,以及多囊卵巢綜 合征(PCOS)。

          中國另一項大樣本臨床研究,入選 307 例 CPP 患兒,GnRHa 按體質量給藥,持續 96 周,結果顯示,藥物相關的不良反應發生率為 10.7%,大部分不良反應為輕中度,證實 GnRHa 治療 CPP 患兒安全有效[7]。

          Lazar [8]的一項回顧性隊列對照研究評估了接受和未接受 GnRHa 治療的 CPP 女性的 肥胖患病率,結果顯示,盡管 CPP 女性在青春期開始時的 BMI 高于平均水平,接受 GnRHa 治療和未接受治療的 CPP 女性青春期晚期到成年中期的 BMI 與健康人群相似,證明 GnRHa 治療未導致 CPP 女童 BMI 增加。

          對于 CPP 女性 PCOS 的癥狀和體征的發展一直存在爭議,各研究中用于 PCOS 診斷的 標準也不統一。Heger [9]研究顯示,基于 Franks 標準,CPP 女性患者的 PCOS 發病率較低 (2%);但另一項隊列研究采用 2003 年鹿特丹標準,CPP 人群 PCOS 患病率為 32%,采用 雄激素過多學會標準,患病率為 30%[10]。Lazar [11]在經 GnRHa 治療和未經 GnRHa 治療的 25~56 歲 CPP 女性患者中,評估了可能與雄激素過多有關的臨床體征,結果顯示,未經 GnRHa 治療組出現月經不規則等高雄激素血癥癥狀的相對風險較治療組高 倍。

          2010 年,Magiakou [12]研究顯示,接受 GnRHa 治療的女童與未接受 GnRHa 治療者 相比,在接受 GnRHa 治療至少 年后,經身高調整后的 BMD 無差異。同樣,Alessandri 等 [13]評估了接受和未接受 GnRHa 治療的 CPP 女童的骨量、BMD,結果顯示 BMD 不受 GnRha 的影響,GnRHa 治療似乎對骨量的獲得無不利影響。

          Bertelloni [14]研究證實,經 GnRHa 治療后青春期男童睪丸功能正常,發育完全,睪丸 容量、促性腺激素、睪酮和抑制素 水平正常。另外,有研究顯示,CPP 患兒在治療前,生 理和心理壓力評分較高,有抑郁傾向,但在接受 GnRHa 治療 年后,壓力評分均降低[3]。 小結

          國際上在 CPP 的診斷、GnRHa 臨床應用指征等方面逐漸精準化、個體化。在 CPP 的診 斷中,評估 HPGA 是否啟動,LH 較卵泡刺激素更具有臨床意義;但基礎 LH 水平意義有限; GnRH 激發試驗是診斷 CPP 的金標準,也是鑒別 CPP 和外周性性早熟的重要依據。

          在臨床實踐中,需要準確定位 GnRHa 治療的獲益人群,即精準識別快進展型 CPP 患 兒。若缺乏患兒生長速率的資料,則需監測生長情況 3~個月,以評估是否出現生長加速, 是否為快進展型 CPP。對于確診為快進展型 CPP 的患兒,GnRHa 是國際公認的安全、有效 的治療藥物,可減緩 CPP 患兒骨齡進展、改善成年身高。


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