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          資料文獻

          《2020 年歐洲 Alström 綜合征臨床管理指南介紹及解讀》


          時間: 2023/1/3 9:10:10 瀏覽量:329 字號選擇: 分享到:

          Alstro?m 綜合征(Alstro?m syndrome,ALMS;MIM#203800)是一種臨床上罕 見的常染色體隱性遺傳病,由 Alstro?m 等[1]在 1959 年首次報道,該病臨床表現 十分復雜,診斷和治療均十分困難。

          2020 年 月,由英國伯明翰大學牽頭,歐洲多國參與制定的《Alstro?m 綜 合征臨床管理指南》在 Orphanet Journal of Rare Diseases 雜志發布[2]。指南 制定工作組包括來自兒童/成人內分泌、心內科、眼科、耳鼻喉科、呼吸科、遺 傳科、心理科、康復科的專家以及患者支持組織。該指南對截至 2019 年 10 月 發表的文獻證據進行嚴格審查后,采用定量系統評價證據分級(the grading of recommendations assessment,development and evaluation,GRADE)推薦意 見進行證據等級分類,從高到低分為 A~C;采用"德爾菲法"征求專家意見,對 文中建議的推薦強度進行分類,為強烈推薦,為弱推薦,證據級別和推薦強 度見表 1。

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          1

          證據級別和推薦強度

          Table 1

          Evidence levels and strength of recommendations

          定義和流行病學特征

          ALMS 是一種由 ALMS1 基因突變引起的多系統疾病,呈進展性。ALMS 多發病

          于嬰兒期,但臨床上的發病年齡和嚴重程度均有較大異質性(A1)。該病十分罕 見,估計發病率為 1/1 000 000(C2)。

          ALMS 是一種單基因遺傳病,由 ALMS1 的純合或復合雜合突變導致。ALMS1 基因位于 2p13,至今已報道 268 種致病性變異,96%為無義突變或移碼突變, 造成蛋白質翻譯提前終止(A1)。

          解讀:ALMS 是一種涉及多系統的隱性遺傳病,大多由 ALMS1 無義突變導 致,ALMS1 變異主要集中在外顯子 8、10 和 16,占所有變異的 85%~97%[2]。由 于 ALMS 十分罕見,且部分患者可能由于嬰幼兒期心肌病在未明確診斷前死亡,

          發病率統計可能不準確。ALMS 的多系統累及主要與 ALMS1 蛋白和初級纖毛功能 有關,而初級纖毛普遍表達于成熟的哺乳動物細胞中,包括視網膜、耳、心 臟、胰腺、肝、腎等[3]。
          臨床表現

          2.1 高度提示ALMS的主要臨床表現(A1)

          主要包括視力障礙、聽力障礙、心肌病、兒童期肥胖、嚴重胰島素抵抗、 進展性非酒精性脂肪肝、腎功能異常、呼吸系統疾病、內分泌及泌尿系統疾 病。首發癥狀通常在 歲前出現,主要為視力或聽力障礙,隨著年齡增長,臨 床癥狀會逐漸增多。

          2.2 視力障礙(A1)

          視網膜營養不良是 ALMS 一個主要的臨床表現,通常作為首發癥狀,多在出 生幾周到 月齡發生,發生率為 100%,患兒通常在 20 歲前失明。因此,定期 眼科檢查對于評估視力損害的進展及 ALMS 的診斷十分重要。
          2.3 聽力障礙(B1)

          聽力障礙在 ALMS 中也十分常見,僅次于視力障礙,通常表現為逐漸進展的 雙側感音神經性耳聾?;純盒律鷥浩诤Y查大多為正常,但患者均有發生聽力障 礙的風險,70%的患兒在 10 歲前出現聽力損害,聽力下降可出現于 歲的嬰幼 兒。

          解讀:ALMS 患者的耳聾主要為感音神經性耳聾,但由于中耳炎等原因,有 時也會合并傳導性耳聾。一般而言,ALMS 患者首先出現雙耳高頻區聽力損失, 平均每 10 年的聽力損失為 10~15 db。目前認為,感音神經性聽力下降是由于 耳蝸外毛細胞的改變,而傳導性聽力下降多由中耳炎癥引起[4]。有必要對患兒進 行雙側耳科檢查與聽力學評估以明確聽力損失的程度及性質。聽覺腦干反應 (ABR)與言語識別率正常,但耳聲發射(OAE)消失提示病變位于耳蝸,可能由于 出生后耳蝸外毛細胞的功能異常所致。

          2.4 心血管疾病 2.4.1 發生率(B1)

          約 2/3 的 ALMS 患者會在嬰兒期、青少年期或者成人期發生充血性心力衰竭 (心衰)。約 40%的 ALMS 嬰幼兒在出生 周~月齡發生暫時性、嚴重的心肌 病。對于從嬰幼兒心肌病中恢復的患者,仍存在復發的風險。而對于那些未發 生過嬰幼兒心肌病的患者,日后心肌病的發生風險約為 1/5。

          2.4.2 診斷方法(C1)

          異常的心電圖結果可能提示 ALMS 患者的心血管疾病,此外,血清鈉尿肽可 作為初診檢測指標。經胸超聲心動圖是最常用、最有效的檢測方式,也可作為 隨訪或監測指標。
          2.4.3 心肌纖維化(B1)

          結合心血管檢查及心肌病理檢測結果,表明心臟存在心肌纖維化。但目前 還無法確定心肌纖維化是由 ALMS1 突變直接引起還是繼發于 ALMS 患者中存在的 代謝異常。
          2.4.4 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)(C1)

          1/3 的 ALMS 患者在 50 歲前可出現冠心病,但在一般的兒童和青年人中很

          少會有癥狀出現。
          解讀:
          ALMS 患者的心臟表現主要為充血性心力衰竭,主要分為嬰兒型和晚

          發型(青少年或成人起病),但臨床表現缺少特異性,主要表現為運動耐力下降

          或呼吸困難;目前尚無特異性臨床檢測指標。血清鈉尿肽常表現為水平升高, 但由于血清鈉尿肽受多種因素影響,其水平正常主要用于排除診斷;1/3 的 ALMS 患者有心電圖異常,包括電軸左偏等提示左心室肥大表現,其他還有 波 遞增不良和非特異性 ST 改變等,但均缺乏特異性;超聲心動圖表現為左心室射 血分數降低,部分患兒治療后超聲心動圖/心臟磁共振(CMR)提示左、右心室大 小恢復正常,但左心室射血分數仍低于正常值[5]。目前還不清楚從嬰幼兒心肌病 中恢復的患者是否存在亞臨床心力衰竭,也不清楚整體縱向應變(global longitudinal strain,GLS)的減少在 ALMS 患者中的臨床意義[2]。

          2.5 內分泌代謝、脂肪肝

          2.5.1 空蝶鞍、甲狀腺功能減低、矮小(B1)

          ALMS 患者中可出現部分或完全性空蝶鞍,提示 ALMS 患者可能出現垂體內 分泌功能異常。甲狀腺功能減退和矮小也是較常見的癥狀。多數患者在青春期 前身高大于 P50,但最終成年身高一般在 P以下。
          2.5.2 性腺功能異常(B1)

          ALMS 男性患者多發生性腺功能低下,可出現隱睪、小睪丸、尿道下裂、男 性乳房發育;而女性患者通常表現為高雄激素血癥,可出現多毛、脫發、月經 稀少或閉經、多囊卵巢、性早熟和子宮內膜異位癥。
          2.5.3 兒童肥胖(B1)

          多數 ALMS 患者會出現兒童期肥胖。即使是體質量處于正常范圍的患者,仍 可觀察到出生 2~36 個月體質量迅速增加,但在成年后,體質量指數(BMI)有下 降趨勢。
          2.5.4 胰島素抵抗、2型糖尿病、血脂異常(A1)

          幾乎所有 ALMS 患者均有胰島素抵抗,胰島素抵抗并發癥的嚴重程度隨年齡 的增加而增加,但與 BMI 不完全匹配。ALMS 患者發生代謝綜合征的風險是健康 人群的 10 倍,多數患者會發生 型糖尿病和中重度血脂異常。

          2.5.5 非酒精性脂肪肝(B1)

          ALMS 患者高發非酒精性脂肪肝,且易發生非酒精性脂肪肝炎、肝纖維化, 且發病與年齡、BMI、型糖尿病患病時間都不直接相關。肝酶通常在兒童早期 升高,部分患者的肝病會在 20~30 歲進展為肝硬化或肝衰竭。

          解讀:內分泌代謝異常是 ALMS 患者中后期主要需要關注的問題,涉及多個 內分泌器官,包括甲狀腺、性腺、胰腺等,與器官纖維化和免疫有關,臨床診 斷后應予以注意,并注意隨訪監測。50%的 ALMS 患者有生長激素缺乏,但使用 重組人生長激素治療的報道較少[6];患有性腺功能減退的 ALMS 患者中,促性腺 激素可表現為升高、不變或降低,性腺(睪丸和卵巢)病理上都表現為彌漫纖維 化,一般無生育能力;肥胖主要與攝食增加有關;胰島素抵抗一般在 18 個月~ 歲進展,型糖尿病的中位發病年齡為 16 歲;血脂異常主要表現為高三酰甘

          油血癥和高密度脂蛋白水平降低,膽固醇水平一般正常,三酰甘油超過 11.3 mmol/L 需要注意胰腺炎的發病風險。目前尚不清楚進展性的肝硬化是由遺傳因 素導致還是由代謝綜合征導致。
          2.6 呼吸系統疾病(B1)

          ALMS 患者高發呼吸道感染,特別是兒童。由于患者還存在聽覺視覺障礙

          等,一般的肺功能檢測可能很難進行。
            解讀:呼吸道感染常伴中耳炎導致聽力下降加重,疾病后期可有肺纖維化

          導致的限制性肺病。ALMS 患者在麻醉和手術中易發生缺氧,應予以注意。

          2.7 腎功能異常及泌尿系統疾病 2.7.1 腎功能異常(B1)

          慢性腎病也是常見的癥狀,通常會在大年齡兒童到成人期起病,呈緩慢進 展,但臨床上具有高度異質性。終末期腎病最早可在青少年中后期發生。 2.7.2 排尿困難(B1)

          50%的 ALMS 患者存在排尿困難或排尿時間延長,主要原因為逼尿肌-尿道協 同失調。女性患者在青春后期的癥狀較嚴重,也可能會出現下腹部及會陰部疼 痛。

          解讀:ALMS 患者的腎臟病變與 型糖尿病、高血壓無相關性,可能由

          ALMS1 突變直接引起[7]。腎臟 超通常表現為腎實質高回聲,腎臟活檢測顯示間 質纖維化、腎小球透明質變性和腎小管萎縮[8],排尿困難的現象比較普遍,在女 性中癥狀會更嚴重。
          2.8 消化系統異常(C1)

            常見的消化系統異常包括上腹部疼痛和胃食管返流。自發性腸扭轉發生率
          較低。

          2.9 發育及神經系統異常 2.9.1 發育異常(C1)

          ALMS 患兒的運動發育里程碑通常會延遲。學習障礙和語言障礙也有報道, 但一般不存在智力缺陷(IQ<70 )。
          2.9.2 神經系統異常(C1)

          約 20%的 ALMS 患者會出現神經系統癥狀,如癲癇、反射減退。神經系統檢 查可發現微小的大腦體積和密度變化。
          2.9.3 心理問題(C2)

            嚴重的視力減退可導致青少年患者的焦慮和抑郁情緒。負面心理的嚴重程
          度與患者診斷的年齡、成長環境、并發癥的嚴重程度及對視力減退的應對能力

          有關。

          診斷和鑒別診斷

          若患兒在出生后幾年內出現視力障礙和/或心肌病/心衰,應考慮 ALMS 的可 能性。需要鑒別的疾病為 Leber 先天性黑矇、色盲、Bardet-Biedl 綜合征和早 發性視網膜錐桿細胞營養不良(B1)。

          一旦根據臨床癥狀懷疑 ALMS,需進行基因檢測,發現 個 ALMS1 的致病性 突變是診斷的金標準(A1)。

          解讀:ALMS 的診斷主要是根據臨床癥狀,且癥狀隨著年齡的增加逐漸增 多,會更支持 ALMS 的診斷,基因檢測到 個 ALMS1 的致病性突變是診斷 ALMS 的金標準。該指南未詳細說明診斷的具體標準,目前臨床上使用的仍是 2007 年 Marshall 提出的依據年齡的診斷標準[9]。但目前市場上基因檢測公司水平參差

          不齊,臨床醫師需注意結合基因檢測結果和患者臨床癥狀,綜合判斷。

          治療和管理
          4.1 多學科管理模式(B1)

          一旦確立診斷,ALMS 患者需要多學科團隊的持續隨訪。
          解讀:由于 
          ALMS 為多系統累及的罕見疾病,憑一個醫師或單個科室很難系

          統管理。指南建議的多學科診療管理模式可使患者得到全方位的評估和管理, 有很大裨益。主要科室、評估內容及隨訪頻率總結見表 2。

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          2

          Alstro?m 綜合征患者的多學科評估

          Table 2

          Multidisciplinary assessment of patients with Alstro?m syndrome

          4.2 生長發育、視力與聽力(B1)

          ALMS 患者需要定期測量身高、體質量、頭圍(兒童)和腰圍。ALMS 患者在診 斷后即需要進行全面的眼科檢查、耳科檢查和聽力檢查,并規律隨訪?;颊唠S 年齡增長,最終會出現失明,因此需要在視力還未喪失前進行盲文、打字的學 習及其他生活技能的培養。聽覺障礙應遵循早診斷、早干預的原則,須根據患 者聽力損失的性質及程度選擇個體化干預手段。

          解讀:針對 ALMS,目前尚無有效的治療手段,指南強調在視力下降過程中 積極糾正,如有殘余視力的患者應佩戴眼鏡矯正視力、使用紅色眼鏡減輕畏 光、放大鏡幫助視物、手術治療白內障等,另外指南強調在視力還未完全喪失 前進行盲文學習,實現生活自理。42%的 ALMS 患者在兒童期會合并分泌性中耳 炎,慢性復發性分泌性中耳炎在青年期也較常見。分泌性中耳炎會導致額外的

          傳導性聽力下降,這些患者需每年進行氣導、骨導純音聽閾測試、語言識別率
          及言語識別閾測試,還需要進行診斷性鼓室壓力圖及雙耳耳科檢查與耳內鏡檢
          查。中耳炎發病早期可進行積極的藥物治療,但規范、足療程的藥物治療無效
          時需考慮鼓膜切開及鼓膜通風管置放術。多數輕到中度感音神經性耳聾患者可
          通過驗配數字式助聽器有效改善聽力。因為患者聽力損失有進行性加重趨勢,

          所以助聽器使用后也需定期隨訪,并根據患者聽力變化進行助聽器增益調整。 而對于雙側重度-極重度感音神經性耳聾患者,助聽器已經無法有效補償患者聽

          力損失,并可能導致患者言語功能發育遲緩及退化時需要完成相關的醫學及聽 力學評估后進行人工耳蝸植入[10,11]。
          4.3 心肌病和心血管病
          4.3.1 一般治療(A1)

          ALMS 患者在診斷后即需進行詳細的心臟檢查,并規律隨訪。心衰的治療主 要血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitors, ACEI)和 β 受體阻滯劑的應用,也可聯用醛固酮受體拮抗劑。對于心率>72 次 /min 的患者,可用伊伐布雷定治療;如 QRS 間期>130 ms 且有持續癥狀,可考 慮心臟再同步化治療(cardiacresynchronizationtherapy,CRT)。另外,建議

          使用利尿劑控制慢性心衰。

          4.3.2 預防心源性猝死(B1)

          植入式心律轉復除顫器在非缺血性心肌病中的應用主要有以下 個指征: (1)有心源性猝死發作史或有引起血流動力學不穩定的室性心律失常,且預計生 存期>1 年;(2)癥狀明顯進展、射血分數<35%,且預計生存期>1 年。
          4.3.3 終末期心衰治療(C2)

          對藥物治療無效的急性心衰,可采用機械循環支持,為心臟移植爭取時 間。心臟移植是 ALMS 患者終末期心衰的一個治療選擇。
          4.3.4 心血管病風險(B1)

          由于 ALMS 大年齡兒童/成人患者存在嚴重的胰島素抵抗和代謝綜合征(高血 壓、型糖尿病、血脂異常、非酒精性脂肪肝),相比健康人而言,亞臨床型缺 血性心血管疾病的風險更大。

          解讀:在心臟方面,指南也強調了規律隨訪的重要性,主要為心電圖、超 聲心動圖及 3~年 次的 CMR,其余治療與一般心臟疾病的治療原則相似[12]。 4.4 呼吸系統疾病
          4.4.1 一般檢查(C2)

          ALMS 患者如在診斷時存在呼吸系統癥狀,則需要接受詳細的呼吸系統檢 查,并規律隨訪。胸片可以作為初篩,如有不能解釋的咳嗽或呼吸困難癥狀, 則可用高分辨率 CT 排除肺纖維化。
          4.4.2 呼吸道感染(B2)

          ALMS 患者的下呼吸道感染可能會快速進展,因此建議在秋冬流感季節接種 流感疫苗并注意保暖。ALMS 患者如出現中重度肺炎,則需要積極干預和支持治 療,并注意監測腎功能和心功能。
          4.4.3 手術注意事項(C2)

          ALMS 患者在小手術、麻醉、嚴重感染期間易發生缺氧,故在外科手術鎮靜 期間需要嚴密監測,拔管也需在充分氧合的情況下進行,并在術后 24 h 內嚴密 監測心肺功能。

          解讀:呼吸系統疾病在 ALMS 患者中也是需要關注的問題,平時需預防感 染,在圍術期需嚴密監測。
          4.5 內分泌代謝、肝腎功能
          4.5.1 肥胖、胰島素抵抗(B1)

          ALMS 患者需定期監測 型糖尿病相關指標、血脂、血壓等,并注意保持健

          康的生活方式,如低碳水飲食和規律運動等。

          4.5.2 甲狀腺功能減低(B1)

          甲狀腺功能減低是 ALMS 患者較常見的癥狀,ALMS 患者需要每年檢測甲狀 腺功能,如發現異常,需及時治療。
          4.5.3 性腺功能減退(B1)

          ALMS 患兒到青春期后,需評估性腺軸功能。如發現存在性腺功能減退,到 合適年齡應予睪丸激素/雌孕激素替代治療。
          4.5.4 非酒精性脂肪肝病(B1)

          非酒精性脂肪肝病在 ALMS 大年齡兒童/成人患者中較常見,需定期監測肝 功能、血小板、肝臟超聲、肝臟纖維化指標等。
          4.5.5 腎功能異常及泌尿系統疾病(B1)

          ALMS 患者需要定期監測腎功能,如進展性腎病難以控制,則可考慮腎移 植。另外,如存在泌尿系統癥狀,如尿頻、尿急、尿痛、夜尿多等,需及時就 診。

          解讀:在內分泌代謝、肝腎功能方面,指南同樣強調規律隨訪。許多 ALMS 患者對胰島素增敏劑[如二甲雙胍和/或噻唑烷二酮(TZD)/或二肽基肽酶 4(DPP4)抑制劑]治療反應良好。另外,鈉-葡萄糖共轉運蛋白 抑制劑,如恩格 列凈等,對于合并慢性腎病和心臟疾病的糖尿病患者有良好的治療效果,因此 指南推薦所有無禁忌證的患有 型糖尿病的 ALMS 成人患者使用,但在兒童中的 療效,尚缺乏相關證據。

          4.6 遺傳咨詢和產前診斷(A1)

          ALMS 為常染色體隱性遺傳病,基因檢測發現 個 ALMS1 基因的致病性變異 是診斷的金標準,但還需完善家系驗證。攜帶 個 ALMS1 基因變異通常不會致 病。若家族中已有 ALMS 確診患者,并明確了致病性的 ALMS1 位點,可進行產前 診斷及干預。

          4.7 心理支持(C2)

          臨床醫師、ALMS 患者及家屬需認識到 ALMS 患者普遍存在焦慮或抑郁情

          緒,需要積極尋求心理醫師的幫助,予藥物(抗焦慮藥等)或非藥物治療(心理咨 詢、溝通引導等)。對于視力障礙和聽力障礙的兒童,需用特殊的教學方法幫助 他們開發潛能、提高交流互動、改善情緒等各項能力。
          4.8 兒童向成人就診模式的轉變(B1)

          隨著 ALMS 患者年齡的增大,建議及早開始從兒科門診向成人門診就診的轉 變,爭取實現最大程度無縫過渡。

          該指南作為首部 ALMS 國際臨床管理指南,對 ALMS 的一般特征、臨床表 現、管理方式進行了詳細描述,并進行證據等級分類和推薦強度分類,強調了 多學科診療模式以及規律隨訪的重要性,對 ALMS 的臨床診治有較大的借鑒意 義。


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