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          資料文獻

          《芳香族 L-氨基酸脫羧酶缺乏癥的診斷和治療共識指南解讀》


          時間: 2023/1/5 9:18:55 瀏覽量:438 字號選擇: 分享到:

          芳香族 L-氨基酸脫羧酶缺乏癥(aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency,AADCD)是一種罕見常染色體隱性遺傳神經代謝性疾病[1],男女發病 比例為 4∶3,亞洲人好發[2],尤其是中國及日本。AADCD 是一種早發性疾病,最 早可在新生兒期出現臨床癥狀,且 AADCD 是臨床上少數有靶向治療的遺傳罕見 病,早發現、早診斷并給予有效的治療非常重要。國際神經遞質相關疾病工作 組(iNTD)于 2017 年在國際罕見病學術期刊在線發表了《芳香族 L-氨基酸脫羧 酶缺乏的診斷和治療共識指南》,給出了基于共識指南的推薦意見,便于指導 該類患者的診療和長程管理?,F主要根據該共識對由于芳香族 L-氨基酸脫羧酶 (AADC)缺乏所導致的臨床癥狀及治療進行解讀。

          發病機制

          單胺類神經遞質包括血清素和兒茶酚胺(多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺 素),這些化合物具有多種功能,包括對神經運動功能的調節,心血管、呼吸和 胃腸道功能的控制,對睡眠、激素分泌、體溫和疼痛也有調節作用[2]。而 AADC 在單胺類神經遞質的合成中起重要作用(圖 1),其是一種依賴吡哆醛磷酸鹽的 酶,能將左旋多巴轉化為多巴胺、5-羥色胺轉化為血清素。單胺類神經遞質的 分解代謝促使血清素生成 5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA),多巴胺生成高釩酸 (HVA),去甲腎上腺素生成 3-甲氧基-4-羥基苯乙炔乙二醇(MHPG)。

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          1

          單胺類神經遞質的生物合成和分解代謝及芳香族 L-氨基酸脫羧酶缺乏代謝阻滯

          Figure 1

          Monoamine neurotransmitter biosynthesis and catabolic metabolism and aromatic L

          -amino acid decarboxylase lack of metabolic block

          AADC 活性降低導致單胺類神經遞質的產生減少,并導致其前體 5-羥色氨酸 和左旋多巴的沉積,同時也導致了左旋多巴甲基化的產物 3-甲基多巴的沉積。 單胺類物質的分解代謝障礙導致 5-HIAA 的生成受到干擾,鑒于單胺類化合物在 激素分泌功能中的作用,可導致內分泌功能障礙。

          AADCD 的臨床表現由大腦和周圍神經系統中單胺類神經遞質缺乏所致。多 巴胺水平降低導致運動障礙[3],去甲腎上腺素和腎上腺素缺乏導致自主交感神經 功能障礙,而血清素缺乏則與睡眠障礙有關。然而,有些表現不能歸因于特定 的神經遞質缺陷,如認知障礙和行為發育遲緩等。

          臨床表型

          2.1 主要臨床癥狀

          AADCD 主要是由于 AADC 缺乏引起血清素、多巴胺、去甲腎上腺素及腎上腺 素等神經遞質的代謝紊亂所致,臨床上主要表現為肌張力低下、運動障礙(眼周 危象、肌張力障礙、運動減退)、發育遲緩(運動發育、認知發育及語言發育遲 緩)和自主神經癥狀(上瞼下垂、出汗過多、鼻塞)[4](表 1)。根據發育遲緩及運 動障礙的嚴重程度,AADCD 可以分為輕度、中度及重度[5]。

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          1

          芳香族L-氨基酸脫羧酶缺乏癥的主要臨床表現 ()

          Table 1

          The main clinical features of aromatic L-amino acid decarboxylase (case)

          2.2 次要臨床癥狀

          部分 AADCD 患者可以出現癲癇發作[1]、行為異常(主要表現為易怒、過度哭 泣、煩躁不安[6]、自閉癥特征[7])及睡眠障礙(失眠、嗜睡及嚴重的睡眠呼吸暫

          )。
          據研究報道,
          AADCD 患者可以出現胃腸道癥狀,主要表現為腹瀉、便秘、

          胃食管反流和進食困難。部分患者還可出現間歇性低血糖癥狀[8]。

          2.3 表型譜

          AADCD 是由于 DDC 基因純合突變或復合雜合突變所致的一種罕見的常染色 體隱性遺傳的遺傳代謝性疾病,DDC 基因位于 7p12.2-p12.1(OMIM 107930 #)。 到目前為止,已報道 50 多種引起該病的 DDC 基因變異:39 種替代變異、種無 義變異、種缺失變異、種插入變異和 種剪接變異[6]。但仍不能建立明確的 基因型/臨床表型相關性,其中發現以下幾種變異體與臨床表現有關:(1)剪切 位點突變:基因組 DNA 測序顯示,在第 外顯子的 30 個外顯子-內含子交界處 發生了突變,導致患者及其母親的供體剪接位點 DDC 基因發生剪接錯誤(IVS64A>T)。在這種預測程序中發現的內含子剪接位點突變,可能導致潛在的 DDC 

          因發生異常剪接和蛋白產量下降或蛋白異常生產。(2)復合雜合突變:變異 p.(IVS6+4A>T),變異 p.(R285W),c.(853C>T)[9]。有證據表明,在 個具有不 同 L-Dopa 結合位點變異的家族中,基因型與治療反應存在相關性,如純合子 p.(G102S),c.(304G>A)的患者在使用左旋多巴治療后肌張力低下和運動障礙得 到改善[10];p.(R347Q):(R160W),c.(1040G>A);(478C>T)的患者對左旋多巴治 療的反應良好。

          實驗室檢查

          3.1 遺傳學檢測

          遺傳學檢測發現 DDC 基因突變是診斷 AADCD 的金標準。因此,在臨床工作 中發現肌張力低下、運動障礙、發育遲緩的患兒應盡早進行遺傳學檢測,以便 早期診斷,并給予有效治療,這對改善 AADCD 患兒的預后極其重要。
          3.2 酶活性和激素水平測定

          根據 AADC 在血清素和兒茶酚胺的生物合成和分解中的作用機制及基因表型 可以通過以下實驗室檢查來協助診斷,即腦脊液檢測[其中 5-HIAA、高香草 酸、苯乙醇水平降低[5,11],3-甲基多巴(3-OMD)、左旋多巴、5-羥基色氨酸水平升 高具有診斷價值](圖 1)、血漿中 AADC 活性測定[12](血漿中 AADC 酶活性水平下降 對 AADCD 有診斷價值)和雜合子遺傳診斷或導致 DDC 變異的純合子疾病基因的檢 測[6](絕大多數 AADCD 患者中可以通過基因確認)。

          血液中兒茶酚胺代謝物的測定在常規臨床實踐中并不實用,因為其既不能 用于診斷,也不能用于排除診斷,但其中 3-OMD 水平的測定可進一步用于新生 兒篩查[13],做到早期診斷。尿中尿釩酸(VLA)水平升高,可以考慮診斷 AADCD。 但結果正常也不能完全排除診斷,因為腎臟內的 AADC 活性非常高,足以形成多 巴胺及其代謝產物[13,14,15]。褪黑素是由血清素形成的,預計在 AADCD 中會減少。 從理論上講,這可以作為 AADCD 診斷的指標之一。

          3.3 影像學檢查

          頭顱磁共振成像(MRI)和腦電圖均不作為 AADCD 患者常規檢查手段,但是針 對神經發育遲緩患者,以及在 AADCD 患者出現意外偏差時應考慮行頭顱 MRI 檢 查;懷疑存在癲癇時也應考慮行腦電圖檢查[7]。
          治療

          AADCD 治療總的原則是循序漸進,劑量先低后慢,停藥/逐步停藥。常采取 多種藥物治療,選擇性多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶抑制劑為一線治療藥

          物,可加用抗膽堿能藥物、褪黑素、苯二氮 類藥物和腎上腺受體阻滯劑對癥

          支持治療。多學科團隊的參與是 AADCD 患者治療中必不可少的。

          4.1 推薦的藥物治療方法

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          根據 AADCD 的發病機制及病因,目前主要的一線治療藥物主要有維生素 B類吡哆醇、5-磷酸吡哆醛及多巴胺受體激動劑多巴絲肼、羅匹尼羅、羅替戈汀 等,具體藥物、使用方法及劑量見表 2。

          2

          芳香族 L-氨基酸脫羧酶缺乏癥推薦藥物及劑量

          Table 2

          Recommended drugs and doses in aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency

          4.2 輔助治療

          盡管目前還沒有關于 AADCD 輔助醫療方面的相關報道,但多學科的方法包 括物理治療、語言治療、職業治療、喂養和營養評估等(神經)心理治療和支持 對促進發育和預防并發癥的發生必不可少。

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          AADCD 的基因治療目前正在研究中。臨床試驗結果將決定未來是否會進一 步實施這種有希望的治療方法。

          并發癥

          從病理生理學角度來看,由于組織膽堿能受體缺乏和自主神經功能紊亂導 致 AADCD 患者出現心臟并發癥,如心動過緩[16]、心臟驟停[12]等,所以應在有條件 的醫療機構進行定期的心臟篩查(包括心電圖和超聲心動圖)及臨床評估。

          嚴重運動損傷的 AADCD 患者會出現骨骼系統的并發癥,少數患者會出現肌 肉攣縮[10,17]。專家建議在當地有條件的醫療機構進行多學科的隨訪及治療,包括 臀部和脊柱的 線片檢查及康復鍛煉治療。

          由于 AADCD 患者存在進食、吞咽障礙、活動能力下降及反復住院治療的情 況,該類患者將會發生致命性的感染。鑒于 AADCD 患者免疫功能降低,專家建 議在感染期間對患者進行嚴密監測,有條件的情況下也可接種疫苗。
          隨訪及預防

          AADCD 患者應至少每年由有運動障礙或神經代謝疾病治療經驗的兒童神經 科醫師診治,最好是有多學科的參與??梢酝ㄟ^測定羊水中的 3-OMD、5-羥色 氨酸和 L-Dopa 的含量來進行產前診斷,但最可靠的方法是對絨毛膜絨毛或羊水 細胞進行遺傳分析。專家建議 AADCD 患者都要有一張急診卡,包括關于 AADCD 的簡短信息、可能的并發癥及避免這種疾病的藥物。


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