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          資料文獻

          《過渡期生長激素缺乏癥診斷及治療專家共識》


          時間: 2023/1/6 10:49:43 瀏覽量:430 字號選擇: 分享到:

          過渡期是指從青春期后期線性生長結束(生長速率<1.5~2.0 cm/年)到完全成 熟為成年個體之間的階段,此階段的青少年仍然處于生理、心理各個方面轉變 的時期,線性身高增長停止但體成分進一步改善,骨量逐漸達到峰值,此階段 歷時 6~7 年 [1] 。在此期間發生或由兒童期完全性生長激素缺乏癥(growth hormone deficiency,GHD)延續而來仍持續存在的稱為過渡期生長激素缺 乏癥(transition growth hormone deficiency,TGHD)。TGHD 如終止重 組人生長激素(recombinant human growth hormone,rhGH)替代治 療,可能導致過渡期或成年期出現多種并發癥,因此應該考慮持續使用 rhGH 替代治療 [2] 。鑒于此部分患者最初由兒科醫生診治,因此兒科醫生有必要盡 早向患者提供過渡期的醫學資訊,并與成人內分泌科醫生密切合作,幫助患者 順利過渡到成人階段。但 TGHD 的診斷、治療仍缺少共識指導,在實踐應用中 易產生困惑,可能導致 TGHD 診斷延誤、治療不足及輕易停藥。為逐步完善 TGHD 患者的診治和管理,中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組和中華

          兒科雜志編輯委員會組織有關專家,在參考國內外最新研究成果和診斷及治療 指南的基礎上,制定本共識。旨在幫助兒科內分泌專業醫生對 TGHD 進行規范 診斷及治療,也為成人內分泌科醫生參與過渡期管理提供參考。

          由于 TGHD 以往認識不多,缺乏大型研究數據,尤其是臨床隨機雙盲對照研究 和高質量 Meta 分析研究,因此在本共識中未標注證據等級。但為便于臨床實 踐應用,根據學組專家討論,在本共識中以推薦等級表示,以期規范其臨床應 用,更好地服務于臨床。將推薦等級分為強、中、弱及專家意見 類(推薦強 度強:國際學會指南強推薦,有循證證據;推薦強度中:國際學會指南中等推 薦,暫無循證依據,但學組≥80%專家同意;推薦強度弱:國際學會指南弱推 薦,暫無循證依據,但學組≥80%專家同意;專家意見:國際學會指南有專家 意見,暫無循證依據,但學組≥80%專家同意)。

          一、TGHD 的評估及診斷

          (一)TGHD 的常見病因和主要表現
          大多數 
          TGHD 是由兒童期完全性 GHD 延續而來。影像學證實鞍區和(或)鞍 上區先天性結構異常、獲得性下丘腦-垂體疾病如顱咽管瘤、直接影響下丘腦垂體區域的手術或大劑量放療以及由明確基因變異導致的生長激素分泌功能異 常者為 TGHD 高度疑似,可能存在永久性 GHD(推薦強度:中)。部分 TGHD 是由于下丘腦和(或)垂體結構破壞或功能損害導致在達到終身高后才 發生的 GHD 的癥狀和表現。在過渡期初發的 GHD 臨床表現通常是非特異性 的,但長時間的生長激素缺乏會導致包括肌肉組織減少、脂肪組織增加、向心 性肥胖等身體組分的改變,血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水

          平升高,高密度脂蛋白膽固醇水平降低等脂質代謝異常 [3,4] ,胰島素抵抗、 心血管疾病風險增加 [3,5] ,骨量減少、骨密度降低 [6] ,疲勞、虛弱、精力 不濟、情緒低落、記憶力下降、生活質量差等改變(推薦強度:強) [2,7] 。 TGHD 如為多垂體激素缺乏,可伴有其他垂體激素缺乏的表現,如性腺發育落 后等。但對遠期并發癥的研究集中在成人生長激素缺乏癥(adult growth hormone deficiency,AGHD)患者,TGHD 遠期并發癥的研究甚少,需要盡 快開展大樣本、多中心、長時間的隊列研究來進一步明確。

          (二)TGHD 的評估
          兒童期特發性孤立性 
          GHD,尤其是部分性 GHD 患者,有相當一部分在過渡期 或成年期生長激素分泌趨于正常,足以維持機體代謝需求,因此在過渡期再次 進行生長激素激發試驗非常重要,以決定是否需要持續 rhGH 治療(推薦強 度:強) [8,9] 。建議兒童期診斷的特發性 GHD 患兒(非高度懷疑 TGHD 者)在女童骨齡 14~15 歲,男童骨齡 16~17 歲(此時往往身高已達到成年終 身高的 98%~99%),在正規使用 rhGH 治療情況下生長速率<1.5~2.0 cm/ 年,選用至少一種生長激素激發試驗重新評估生長激素分泌水平(推薦強度: 中) [10] ??紤]到 rhGH 對類胰島素樣生長因子 1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)的影響,在重新評估之前停用 rhGH 1~3 個月,但如臨床 高度懷疑 TGHD 者也需注意長時間停用 rhGH 產生的不良后果(推薦強度: 弱) [11] 。而對臨床高度疑似 TGHD 者,如存在多種垂體激素缺乏,在排除 其他慢性疾病后 IGF-1 水平低于均值-2 s ,則無需重新評估生長激素分泌水 平,直接給予 rhGH 治療(推薦強度:中) [12] 。

          (三)TGHD 評估方法

          對于 TGHD 患者,公認可行且有效的生長激素激發試驗研究較少。普遍認為 TGHD 生長激素分泌狀態評估首選胰島素耐量試驗(insulin tolerance test, ITT)(推薦強度:強) [2,13] 。由于 ITT 可誘發低血糖,故禁用于存在心腦 血管疾病及癲癇發作風險的患者。如 ITT 實施有禁忌,美國臨床內分泌協會推 薦可以使用胰高血糖素試驗和醋酸馬西瑞林激發試驗代替(推薦強度:中), 歐洲內分泌協會推薦使用生長激素釋放激素+精氨酸復合試驗代替(推薦強 度:中) [11] ,但這幾種藥物在國內獲取困難、實際使用經驗過少。少量文 獻報道使用單一精氨酸試驗作為替代檢查 [14] ,但沒有經過系統的評估和驗 證,其靈敏度和特異度在 AGHD 和 TGHD 患者中均較低,不常規推薦作為 TGHD 診斷試驗,如選擇其作為診斷方法,切值應放在 0.4 μg/L [15] 。此 外,在兒童生長激素缺乏癥(childhood growth hormone deficiency, CGHD)診斷中常用的可樂定、左旋多巴等激發試驗在 AGHD 及 TGHD 中的 診斷效率和精確度更為低下,不推薦作為 TGHD 的診斷試驗(推薦強度:中) [2] ;吡啶斯的明+左旋多巴、精氨酸+左旋多巴復合試驗在 TGHD 的診斷效 率也需要更多的評估和驗證(專家意見)。具體診斷流程見圖 1。需要強調的 是,不同實驗室的生長激素和 IGF-1 檢測差異度較大,建議不同醫療機構建立 各自的實驗室參考標準(推薦強度:弱) [2] 。

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          二、TGHD 治療

          rhGH 用于 GHD,除了在兒童期可促進線性生長外,還可讓 TGHD 患者獲得 成年后正常體成分的維持及糖脂代謝平衡等益處。因此對于 TGHD 患者,需要 考慮長期甚至終生使用 rhGH 替代治療,盡量避免在過渡期由于身高增長的停 止而中斷 rhGH 治療(推薦強度:強) [16] 。同時也需要特別關注 rhGH 濫 用的問題,需要在謹慎評估患者的臨床表現及實驗室結果后,規范使用 rhGH 替代治療 [9] 。

          (一) rhGH 治療劑量及調整 1.初始劑量、劑量調整及監測:

          一旦確診為 TGHD 患者,應考慮立即開始治療或將 CGHD 治療劑量逐漸過渡 到成人期。由 CGHD 延續而來的 TGHD,rhGH 的起始劑量為原使用劑量的

          50%(專家意見);過渡期始發的 TGHD,rhGH 的起始劑量 0.4~0.5 mg/d;對已診斷肥胖癥、糖尿病或糖代謝異常的 TGHD 患者,建議 rhGH 的 初始劑量為 0.1~0.2 mg/d(推薦強度:強) [2] ;如同時存在多種激素缺 乏,在使用 rhGH 前需進行規范的糖皮質激素、甲狀腺激素等替代(推薦強 度:中)。對于顱咽管瘤等兒童青少年高發的鞍區占位性病變患兒,建議在手 術治療后 年無臨床及影像學復發或進展跡象后,才考慮 rhGH 應用 [17] , 但需結合腫瘤科醫生意見根據不同腫瘤類型進行 rhGh 使用前的評估(專家意 見)。rhGH 的吸收利用和藥物敏感性的個體差異很大,臨床醫師需要重視 rhGH 應用的個性化、漸進化的藥物調整方案(推薦強度:強)。確診 TGHD 前未使用 rhGH 治療的患兒建議從小劑量開始,每隔 1~2 個月,根據臨床表現 改善情況、IGF-1 水平、不良反應等調整劑量,可按照 0.1~0.2 mg/d 的劑量 調整,保持 IGF-1 水平在同年齡同性別正常范圍上限(0~2 s )(推薦強度: 強) [2,18] 。達到維持劑量后,建議至少每隔 3~6 個月監測 次 [2] 。監測 項目包括臨床癥狀改善情況、藥物不良反應、體質指數、腰圍、腰臀比、血清 IGF-1 水平、甲狀腺功能、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA1c)、空腹血糖、空腹血脂等;雙能量 線片吸收法(dual-energy X-ray absorptiometry,DEXA)體成分測量等檢查可按照患兒具體情況進行檢查和 復測(推薦強度:弱);至少 個月評估 次血脂水平、心臟超聲、頸動脈內 膜中層厚度等評估心血管不良事件風險(推薦強度:弱);每 6~12 個月進行 次生活質量評估(推薦強度:弱);若治療初始階段 DEXA 掃描骨密度異 常,建議每 年復查 次;若成年期繼續用藥,仍建議定期復查(推薦強度: 弱);下丘腦垂體腫瘤術后殘余或垂體微腺瘤患兒建議每 6~12 個月復查鞍區

          磁共振成像(專家意見);同時接受糖皮質激素、甲狀腺激素和性激素替代療 法的患兒在開始 rhGH 治療后應及時調整劑量,待穩定后仍繼續維持至少 個 月 次的復查(推薦強度:中)。

          建議確診 TGHD 后持續用藥至成人期,然后重新評估診斷 AGHD,以決定是 否繼續 rhGH 應用(推薦強度:中);如患者因個人原因決定停藥,需在停藥 個月后隨訪觀察是否出現 TGHD 的臨床癥狀(推薦強度:中)。

          2.rhGH 劑量影響因素:

          (1)TGHD 患者的 rhGH 治療劑量受多種因素影響,最為明顯的是青春期生 長激素生理分泌顯著增加和成年后生長激素分泌隨年齡逐漸下降 [19] 。青春 期女童分泌的生長激素比男童更多,可能與女童體內較高水平的雌激素相關。 因此,建議青春期女童給予更大的 rhGH 用量(推薦強度:中)。對于極個別 在過渡期妊娠的患者,由于沒有足夠的依據證實其生長激素的妊娠期變化,因 此可以考慮維持原有劑量,根據患者的臨床表現進行劑量的調整。(2)肥胖 人群內源性生長激素分泌較正常人群降低,但其肝臟生長激素受體相應上調, 以維持血清 IGF-1 水平在正?;蛘5拖?nbsp;[20] 。對于 TGHD 肥胖患者給予小 劑量 rhGH 治療反而可以提高其胰島素敏感性 [21] 。建議初始診斷的肥胖 TGHD 患者,rhGH 起始量為 0.1~0.2 mg/d,以減少糖代謝紊亂的發生率 (推薦強度:強)。(3)聯合用藥方面,TGHD,尤其是過渡期發生的 TGHD,常見原因是下丘腦和(或)垂體結構破壞或功能損害,往往同時伴有 其他垂體激素的缺乏,需要腎上腺皮質激素、甲狀腺素、性激素的替代治療。

          因此,在 rhGH 治療前后,應對垂體其他激素水平進行定期監測并正規替代 (推薦強度:強)。由于 GHD 可能會掩蓋腎上腺皮質功能不全,故在 rhGH 治療前應仔細評估患者的下丘腦-垂體-腎上腺軸功能。即使初始下丘腦-垂體腎上腺軸功能正常者,在 rhGH 治療期間也應進行每 個月 次的監測,如出 現腎上腺皮質功能減退,應立即接受糖皮質激素替代治療 [3] 。對于已經接受 小劑量糖皮質激素替代治療的垂體機能減退癥患者,也應注意 rhGH 治療后糖 皮質激素劑量不足的可能(推薦強度:強)。建議在 rhGH 治療前后,對血清 游離甲狀腺素水平進行規律監測,并且按需調整甲狀腺素治療劑量。對于血清 游離甲狀腺素水平處于正常低限的 TGHD 患者,可在開始 rhGH 治療之前,采 用小劑量左甲狀腺素替代(推薦強度:強)。雌激素口服更容易因雌激素的拮 抗作用而產生生長激素抵抗,建議 rhGH 使用劑量稍高,如病情允許可考慮使 用雌激素緩釋透皮貼片以避免對 rhGH 的影響 [22] ;由于睪酮可以增強 rhGH 的作用,使用睪酮替代治療的患者可能需要降低 rhGH 劑量以保證安全 性(推薦強度:中) [23] 。(4)藥物依從性方面,研究表明同等 rhGH 周劑 量情況下每日注射或每周 次注射在提高 AGHD 和 CGHD 患者的血清 IGF-1 水平、改善脂質代謝和骨代謝、骨密度和身體成分以及心臟功能等多方面具有 同等效力 [24,25] ??紤]到 TGHD 患者每日用藥的依從性可能無法保證,國 外指南建議可以隔日注射或者每周 次注射(推薦強度:弱) [2] 。已有長效 rhGH 應用于 AGHD 的臨床藥物試驗,但需要更多的研究來確定其在 TGHD 治療中的有效劑量及安全范圍(推薦強度:弱)。

          (二)rhGH 治療的安全性

          1.糖代謝異常和糖尿病:

          rhGH 對糖代謝的影響一直是內分泌??漆t生的擔憂,盡管尚無長期 rhGH 替 代增加 AGHD 和 CGHD 患者糖尿病患病風險的證據 [26] ,但有報道指出 rhGH 治療可引起 AGHD 患者胰島素敏感性下降、空腹血糖、HbA1c 等某些 糖代謝指標改變 [27] ,故 TGHD 患者若繼續使用 rhGH 治療,也應密切監測 糖代謝情況。如 TGHD 患者存在糖尿病的高危因素如肥胖、遺傳因素等,建議 采用相對偏小的 rhGH 起始劑量,隨后根據臨床表現緩慢調整劑量,同時應監 測患者糖代謝水平如空腹血糖、空腹胰島素和 HbA1c 等指標。若患者已經診 斷為糖尿病,如有必要,可以在常規糖尿病治療的基礎上進行 rhGH 治療,從 0.1~0.2 mg/d 的小劑量開始,但需要加強血糖監測和劑量調整(推薦強度: 強)。

          2.腫瘤再生和(或)復發:

          rhGH 禁忌用于活動期惡性腫瘤患者 [28] 。尚無證據證明接受 rhGH 治療的 兒童患者腫瘤發病率增加,也無明確數據說明 rhGH 治療可能誘發或加速鞍區 腫瘤復發(推薦強度:中) [29] 。但流行病學研究結果顯示高水平的 IGF-1 或生長激素水平和腫瘤的發病率相關 [30] ,建議對該部分患者進行長期監 測,rhGH 治療前需要謹慎考慮并進行充分溝通(推薦強度:中)。

          三、TGHD 患者轉診問題

          國內尚無針對 TGHD 患者的醫療管理先例。將 GHD 患者粗略地根據年齡劃分 使醫療服務領域無法有效對 TGHD 患者進行治療和評估,而過渡期的治療管理

          缺失,可能導致部分患者在成年后面臨心血管并發癥、骨質疏松及其他代謝并 發癥、生活質量下降等一系列問題。兒科內分泌專業醫生在 GHD 兒童的教育 中起著至關重要的作用。在診斷時或治療開始后,兒科內分泌專業醫生應與 GHD 患兒父母討論持續甚至終生需要 rhGH 治療的必要性,以最大程度地減少 TGHD rhGH 治療的中斷。臨床醫生需對 TGHD 患者制定相應的治療和管理計 劃,促進并確保他們從兒科內分泌到成人內分泌的有序銜接,提高患者依從性 并且最大程度減少患者治療過程的中斷(推薦強度:弱)。各個地區可以根據 醫療法規規定,制定相對個體化的治療方案,與成人內分泌醫生進行無縫對 接,實現該部分患者的規范管理。


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